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順天堂大学研究グループ、がん遺伝子のKrasが白血病細胞の分化にがん抑制因子として働くことを発見

2019.09.03

「白血病」は血液や骨髄の中に腫瘍細胞(白血病細胞)が出現する病気だ。日本の急性白血病の発症頻度は人口10万人あたり約6人で、成人では急性骨髄性白血病が80%以上を占めている。

現在、急性骨髄性白血病(AML)は抗がん剤を用いた化学療法や分子標的薬が次々と開発されているにも関わらず、未だに5年生存率は40~50%程度となっている。

また、急性骨髄性白血病の化学療法では、正常な細胞も障害を受けることは避けられず、65歳以上の患者さんには治療に伴う副作用のため治療することが難しい。そのため、副作用の少ない新規治療薬の開発が望まれている。

そんな中、順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所の岩渕和久准教授(医療看護学研究科 教授)、横山紀子特任助教らの研究グループは、がん遺伝子として知られるKrasの正常なKras分子ががん抑制因子として働くことを明らかにした。

白血病細胞の分化にがん遺伝子として知られているKras が関与することを発見

まず、研究グループは急性骨髄性白血病細胞株のHL-60細胞をDMSO刺激により好中球系細胞へと分化誘導させる過程で正常なKras分子が活性化することを発見、正常なKras分子を細胞からなくしたり、Krasの阻害剤を用いることでHL-60細胞の分化が抑制されることを見出した。

このことから、正常なKras分子は骨髄系白血病の分化に関与すると推測した。次に、正常なKras分子がどのように分化に関与するのかを解明するため、動物の発生や細胞の分化に関わるWnt/β-cateninシグナル伝達経路(*4)が、Krasによる骨髄系白血病細胞の分化に関与している可能性を考えた。

そこで、Wnt/β-catenin経路の代表的な分子であるGSK3β(*5)のリン酸化を検討したところ、分化に伴いリン酸化が増強されることが判明し、Wnt/β-catenin経路の関与が示唆された。実際、細胞の分化に伴いGSK3βのリン酸化を介して、β-cateninがそれらの働き場所である“核”に蓄積していくことを突き止めたのだ。

さらに、β-cateninの阻害剤を用いると、分化が抑制されることから、正常なKras分子はWnt/β-cateninシグナル経路を活性化して分化を促進させることを明らかにした。

つまり、正常なKras分子はWnt/β-catenin経路を経て好中球系細胞への分化に必要な蛋白質及び受容体の発現を増強し、 最終的に細胞死を誘導するHL-60 細胞の分化を促進することが明らかになった。

*1 白血病: 血液又は骨髄の中に腫瘍細胞(白血病細胞)が出現する病気
*2 HL-60 細胞: 前骨髄性白血病患者から株化された細胞
*3 好中球: 微生物などを貪食殺菌する細胞で、分化成熟すると24時間以内に細胞死を起こす
*4 Wnt/ β-catenin伝達経路: wntにより起こるシグナル経路の一つ
*5 GSK3β: wntシグナル伝達経路の代表的なリン酸化酵素

研究は、文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成事業、JSPS科研費奨励研究JP18H00451、革新的先端研究開発支援事業(AMED-CREST)18gm0910006h0103の支援を受け、また、順天堂大学医学部臨床検査医学、理化学研究所 脳神経科学研究センター神経成長機構研究チーム及び細胞情報研究室との共同研究として実施された。

原著論文
論文は米国実験生物学会連合が発行する学術雑誌FASEB BioAdvances に2019年7月3日付で公開された。
タイトル: Kras promotes myeloid differentiation through Wnt/β-catenin signaling
タイトル日本語訳:KrasはWnt/β-cateninシグナルを介して骨髄性細胞の分化を促進する。
著者: Noriko Yokoyama1, Yeon-Jeong Kim 2, Yoshio Hirabayashi1,3, Yoko Tabe4, Kenji Takamori 1, Hideoki Ogawa 1 and Kazuhisa Iwabuchi 1,5
著者(日本語表記): 横山紀子1 、金然正2 、平林義雄1,3 、田部陽子4 、高森健二1 、小川秀興1 、岩渕和久1,5
著者所属: 1)順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所 2)理化学研究所 脳神経科学研究センター神経成長機構研究チーム 3)理化学研究所 細胞情報研究室 4)順天堂大学医学部臨床検査医学 5) 順天堂大学大学院医療看護学研究科感染制御看護学分野
DOI: 10.1096/fba.2019-00004

構成/ino

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